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他用血液提前15年诊断老年痴呆,准确率达90%

2024-03-11 10:32
     近一个月,国内阿尔茨海默。ˋD)诊疗领域连续传来突破性进展。复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授团队、香港科技大学叶玉如教授团队接连公布研究成果,通过血液生物标志物检测,有望将AD的确诊提前至发病前15年。
     “近年来随着临床科研的突破,有很多方式可以预防、延缓痴呆症发生发展。”郁金泰告诉“医学界”,“但问题在于,AD患者通常只有在 出现记忆、认知等明显症状后才会就医被确诊,此时可能已经太   了。”

     诊断AD是一个相对复杂的过程,包括进行一系列的量表测试,患者可能要接受PET、MRI大脑扫描,或通过脊椎穿刺进行脑脊液检测。去年年底,美国阿尔茨海默病协会制定了新的AD诊断、分期指南草案,呼吁采用更简单的方法确诊AD。

     根据《2022年中国阿尔茨海默病报告》统计,我国60岁及以上人群中痴呆患者约1507万,其中AD患者达983万。疾病负担日趋严重,包括血液检测内的AD早期确诊也愈发受到学界关注。若一系列最新研究得以证实,并最终被广泛采纳,AD诊治或将进入一个全新的时代。

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提前15年预警

    “如果想在痴呆症早期就进行有效干预,那我们就需要进行这样的工作。”伦敦大学学院神经科学家Amanda教授在一份媒体声明中评价道郁金泰团队的研究,这项研究在今年2月12日发表于《自然·衰老》,《自然》主刊评价这项研究“标志着向能在早期无症状阶段检测阿尔茨海默。捌渌嘈统沾舻难杭觳夥椒踅艘徊。”   

     为了能早期揭示阿尔茨海默。ˋD)发病的蛛丝马迹,郁金泰团队联合复旦大学类脑智能科学与技术研究院、英国华威大学,分析了英国生物银行数据库(UK Biobank)2006年至2010年间采集的52645名健康参与者血液样本。

   “就像人们可以通过血液检测胆固醇、尿酸,以此进行提前干预,避免心脏病发作、痛风等各类疾病。”郁金泰说,“目前AD也有有效的干预方式,缺的是能大规模落地、准确的标志物筛查。”
     研究显示,在平均14年多的随访中,1417位参与者被诊断为新发全因痴呆(ACD),691名患者被诊断为新发阿尔茨海默。ˋD)。利用AI算法,团队在1463种蛋白质中确定了3种与痴呆症高度关联的血浆生物标志物,分别是GFAP(胶质纤维酸性蛋白)、NEFL(神经纤维丝轻链蛋白)和GDF15(生长/分化因子15)。
    某些蛋白质水平的异常升高是痴呆症的警告信号。研究发现,基线GFAP较高的人,未来患痴呆的几率是常人的2.32倍。而早在AD确诊前15年,患者血浆中GFAP、NEFL和GDF15水平就开始明显偏离正常值。与健康人相比,全因痴呆患者的GFAP和NEFL水平随着时间推移上升得更快。
   “即便使用痴呆症患者确诊前十多年的血液样本数据,算法也成功预测了包括AD在内的3种常见痴呆症,准确率约为90%。”郁金泰说,“血液检测是一种更为可及的检测方式,能在常规体检场景中应用,对高危人群的筛查和早期干预意义重大。”

     在《自然·衰老》发布郁金泰团队研究后的一周,2月19日,香港科技大学同样宣布,该校叶玉如教授团队成功开发了一种新型血液测试,通过同时检测21种血液生物标志物水平变化,可早期鉴别AD,准确率达到96%。

     紧接着2月22日,《新英格兰医学杂志》发表了宣武医院贾建平教授团队的研究,通过长达20年的中国人群研究,团队首次揭示了AD患者从无症状到有症状期,脑脊液和影像学生物标志物的动态变化规律。

     研究显示,以Aβ(β淀粉样蛋白)靶点为例,AD患者与正常人群出现Aβ水平差异的时间,最长可追溯至发病前18年,而NFL(神经丝蛋白轻链)则在确诊前9年开始升高。出现这些变化后,患者才开始发生海马体萎缩,认知能力下降。

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阿尔茨海默病可防可治
     今年2月12日、2月22日,《自然》《新英格兰医学杂志》分别发表评论文章,对郁金泰和贾建平团队的研究成果予以了肯定。《新英格兰医学杂志》称,“确定这一系列生理事件发生节点,对于未来提供AD预防和治疗的启动时间至关重要。”“时机就是这一切,贾建平等人工作的重要性,无论如何强调都不为过。”
     这一系列研究之所以引发极大的关注,郁金泰告诉“医学界”,“是因为在可预见的很长一段时间里,全球AD防控、治疗的成效,将和对患者起始干预的时间强挂钩。”
     由于AD起病隐匿、脑内病理改变远早于症状出现,加上此前长期缺乏特效药,一直被公众认为是一种“不死绝症”,似乎只能听天由命。“但这是一种认知上的误区。”郁金泰说。
     AD的发生发展可分为3个时期。包括“临床前期”,即脑内已经出现病理改变,但患者没有症状,“轻度认知障碍期”以及“痴呆期”,全病程可超过20年。目前公认的,能有效阻止AD发病的干预方式集中在临床前期和轻度认知障碍期。
     2020年,经过历时5年,与国内外17个顶级专家团队合作研究,郁金泰团队牵头制定了全球首个AD循证预防国际指南,该指南通过包括血管危险因素控制及体重、血压、睡眠、锻炼、饮食管理等21种方式,至少能阻止了40%的AD发病。
     而进入痴呆期,“常见的对症治疗药物包括胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂治疗剂等,可以在早期显著改善认知的症状,提高日常生活质量。同时联用一些小剂量精神类药物,还可以解决痴呆病人可能出现的情绪和精神行为问题。”郁金泰说。
     特效药领域,以仑卡奈、多奈单抗为代表的Aβ疾病修饰创新疗法在2023年被FDA(美国食品药品监督管理局)认定为突破疗法,前者于今年1月9日获我国药监局批准。后者也已在华申报,III期临床试验显示,近一半早期症状性AD病患(47%)用药后一年内没出现疾病进展。
   “但这些治疗手段都是越早使用,效果越好。”郁金泰说,他每年要接诊4000多例AD患者,80%左右处于中晚期,已出现较明显的认知障碍等症状,“此时再进行药物治疗、生活方式干预等,虽然也能起到一定改善症状效果,但已无法阻止疾病发展,多数患者在1年后不可避免出现症状恶化。”
     根据美国阿尔茨海默病协会的一份报告显示,阿尔茨海默病的早期诊断或将节省数万亿美元的医疗成本。但由于价格贵、操作繁琐、有创等原因,无症状或轻微症状人群不会轻易接受包括PET扫描,脊椎穿刺等检查。
   “近年来,血液生物标志物在AD诊断中的作用越来越受关注,不少有着优异诊断性能前景的标志物被研发出来,且得到临床验证。”郁金泰说,“但相关外周血检测的准确性还有待观察。包括在不同临床队列人群中稳定验证,区分“阳性”“阴性”的血液学生物标志物截断值,也是目前研究的难点。”
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血液检测,靠谱吗?
     因为便捷、高效且创伤低的特性,阿尔茨海默病的血液检测逐渐成为学界的热门研究方向,被认为有望打开AD诊疗的新时代。

     2022年,日本监管机构批准了该国首款AD血液检测试剂盒,该检测试剂只需10-30ml的血液,即可在17分钟内完成检测;美国FDA接连授予几款AD血液试剂盒突破性医疗设备认定;英国阿尔茨海默病协会则在去年年底宣布,将启动一个500万英镑的项目,目标是能够用一滴血、几秒钟就确定某人是否患有AD。

     郁金泰团队同样表示,若本次研究后续进展一切顺利,半年后可应用到临床检测,筛查出AD高危人群。

     但早期检测同样也引发了学界担忧。2015年荷兰学者发布的一项研究估计,超过10%认知正常的50岁人群脑脊液Aβ检测结果呈阳性,70岁及以上达到23%,而这些人多数一辈子不会患上痴呆症。
   “关键是要找到一个准确,和痴呆症发病具有强直接关联性的标志物,并且有明确的干预手段,否则早筛反而会引起恐慌。”郁金泰说,“之前研究多集中在Aβ靶点,这几年逐渐发现外周血液Aβ在预测AD发病上的可靠性并不高。”
      价格也是重点考量的因素,郁金泰表示,目前公认特异性较高,有前景的外周血生物标志物有包括pTau 217、GFAP等。有数据显示,pTau 217的检测价格大约在200-500美元。
    “p-tau217的问题在于检测费用太高,GFAP价格便宜,但特异性稍逊色,要找到一个像‘血糖诊断糖尿病’一样高准确性和高可及性的黄金检测指标,还有很多研究工作需要进行。”
     但郁金泰认为,随着生物技术的发展进步,这些只是时间问题。“一旦早期诊断能有重大突破,结合创新疗法,阿尔茨海默病有望成为一种能被攻克的疾病。”郁金泰说。


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